กรมหลวงประจักษ์ศิลปาคมนับเป็นเจ้านายรุ่นใหญ่ในบรรดาพระราชโอรส
ในพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยุ่หัว รัชกาลที่ 5 ทรงพระเมตตาชุบเลี้ยงไว้ใช้สอยใกล้พระองค์ โปรดให้ประทับอยู่ที่หมู่ตึกริมประตูรัตนพิศาล
ในพระบรมมหาราชวัง คือหมู่ตึกที่เคยเป็นกระทรวงการคลังในกาลต่อมา
ในการเสด็จพระพาสต้นไปในที่ต่าง ๆ หรือเสด็จพระราชดำเนินไปต่างประเทศ
มักจะได้รับเลือกให้ติดตามเสด็จด้วยเสมอ นับเป็นเจ้านายที่ทรงโปรดปราน
พระองค์หนึ่ง และเมื่อต้องไปรับราชการในหัวเมือง เพื่อรักษาดินแดนไทย
ทางภาคตะวันออกเฉียงเหนือในกรณีพิพาทกับฝรั่งเศสใน ร.ศ. 112
และเป็นแม่ทัพใหญ่ปราบจีนฮ่อในมณฑลลาวพวนจนสงบราบคาบ
ก็จะประทับอยู่ในต่างจังหวัด นอกจากนี้ยังโปรดเกล้าฯ ให้เป็นข้าหลวงต่างพระองค์ สำเร็จราชการมณฑลฝ่ายเหนือ เมื่อ พ.ศ. 2436 ตั้งกองบัญชาการมณฑลลาวพวนที่บ้านหมากแข้ง ทรงสร้างความเจริญรุ่งเรืองจนได้ยกฐานะเป็นเมืองอุดรธานี
พ.ศ. 2442 โปรดเกล้าฯ ให้เป็นผู้บัญชาการทหารเรือ และได้กราบบังคมทูลลาออกจากราชการเนื่องจากพระพลานามัยไม่ดี และกลับมาประทับในพระบรมหาราชวัง